Otizmin Kalıtsallığı

Otizmin kalıtsallığı, Otizm spektrum bozukluklarının nedenleri arasında en önemli yeri genetik faktörler tutmaktadır. İkizler üzerinde yapılan ilk çalışmalar otizmin kalıtsallığının %90’dan fazla olduğunu, bir başka deyişle genetik faktörlerin otizm vakalarının %90’ından fazlasını açıkladığını göstermiştir.

Bu tahminin daha kesinleştirilmesi için ikizler üzerine yeni data ve yapısal genetik modeller gerekmektedir. Tek yumurta ikizlerinden yalnızca biri otistik olduğunda diğerinde genellikle öğrenme ve sosyal bozukluklar görülmektedir. Erişkin kardeşler için ise daha geniş olan otizm fenotipinin bir ya da birkaç özelliğine sahip olma riski %30’dur. Otizmin genetiği karmaşıktır. Genetik bağ analizleri sonuç vermemiştir ve birçok çağrışım analizleri yeterli olmamıştır. Otistik bireylerin herbiri için birden fazla gende mutasyon sözkonusu olabilir. Farklı otistik bireylerde farklı gen kümelerinde meydana gelen mutasyonlar görülebilir. Çeşitli genlerde görülen mutasyonlar arasında ya da çevre ile mutasyona uğramış genler arasında etkileşimler olabilir. Aile çalışmalarında otizm ile kalıtsal olarak geçmiş genetik markerların tanımlanmasıyla çoğu sinir sitemi gelişmesi ve işlevi ile ilgili proteinleri kodlayan çeşitli aday genler ortaya çıkarılmıştır. Ancak bu aday genler arasında otizm riskini artıran mutasyonlar tanımlanamamıştır. Tipik olarak, otizm Mendel (tek gen) mutasyonu, ya da 22q13 delesyon sendromu veya frajil X sendromu gibi tek kromozom anomalileri ile izlenemez.

Delesyon (1), duplikasyon (2) ve inversiyon (3) otizm ile bağlantılı kromozom anomalileridir.

Ailelerinde başka otistik olmayan otistik bireylerin çoğu, gen kopya sayısı varyantlarından (Mayoz bölünme sırasında kendiliğinden oluşan delesyon ya da duplikasyonlar) kaynaklanmış olabilir. Otizm ile ilgili gen lokusu adaylarını tanımlayabilmek için kalıtımsal olmayan vakalar incelenmiştir. Gen kopya sayısı varyantlarını tespit etmekte kullanılan dizi komparatif genomik hibridizasyon (dizi KGH) tekniği kullanılarak yapılan bir çalışmada, tek otistik çocuğu olan ailelerin %10’unda gen kopya sayısı varyantları bulunmuştur.

Değişikliğe uğramış gen lokuslarının bazılarına daha önce yapılan kalıtımla geçmiş otizm çalışmalarında karşılaşılmışsa da, çalışma da bulunanların çoğu kalıtımla geçmemiş vakalara özeldi. Dolayısıyla otizmin önemli bir kısmı yüksek oranda kalıtımsal olabilir ama kalıtımla geçmemiştir; yani otizme neden olan mutasyon ebeveyn genomunda bulunmamaktadır. Dizi KGH’nin çözünürlüğü yükseldikçe genetik nedenlerle oluşan otizmin tespitinin %30-40 arasında gözlemlenebilse de, bu alanda yapılan çalışmalar tedbirsizce tanımlanmış ve kamuoyunda otizmin büyük çoğunluğunun gen kopya varyantları nedeniyle olduğu ve bunun dizi KGH ile tanımlanabildiği ya da genetik tanı konması için gen kopya varyantlarını tanımlamanın kaçınılmaz olduğu gibi yanlış kanılara yol açmıştır.

Otizm Genom Projesi veribankasında otizmi gen lokuslarına bağlayan genetik bağ ve gen kopya varyantı verileri bulunmakta ve insan kromozomlarının tümünün ilgili olabileceğini göstermektedir. Otizm tanısı yerine otizm ile ilgili alt fenotiplerin kullanılması ilgili gen lokuslarının tanımlanmasında daha yararlı olabilir.

Otistik bozukluk toplumsal ve iletişimsel
sorunları yaşamları boyunca süren çocukları ve
erişkinleri içine alan, özellikle erkeklerde (4:1) daha
sık görülen yaygın gelişimsel bir bozukluktur.
Yineleyici-sınırlayıcı hareketler dışında iletişim ve
bilişsel gelişimde gecikme ya da sapma ile
karakterizedir. Otizm etiyolojisinin bilinmemesine
rağmen yapılan çalışmalar hastalığın oluşmasında
genetik faktörlerin büyük rol oynadığını göstermiştir.
Otistik çocukların kardeşlerinde otizm görülme
riskinin sağlıklı bireylerin kardeşlerinden 30-150 kat
yüksek olduğu tespit edilmiştir. Otizm üzerindeki son
dönem araştırmalar genetik, beyin işlevleri,
nörokimyasal ve immünolojik etkenler üzerine
yoğunlaşmıştır. Bağlantı ve ilişki çalışmaları ile
belirli kromozom bölgelerinde (2, 3, 7, 11, 15, 17, X
kromozomları) anlamlı sonuçlar bulunmuştur. Otizm
için bilinmeyenlerin ışığında ayırıcı tanıda yol
gösterebilecek, tedaviye yanıtı öngörebilecek veya
ölçebilecek biyolojik belirteçler saptanmasının önemi
büyüktür.  

Tablo I. Otizme neden olan faktörler
- Genetik faktörler
- Medikal hastalıklar
- Prenatal ve Postnatal faktörler
- Beyin hasarı veya beynin fonksiyon bozuklukları
- Nörobiyokimyasal bozukluklar (özellikle dopaminerjik, serotonerjik ve ayrıca peptiderjik,
noradrenerjik sistemler ile ilgili)
- Nörobiyolojik faktörler
- Nöroanotomik faktörler
- Emosyonel gelişim anomalileri (empati bozuklukları, nörosensoriyel anomaliler)
- Kognitif süreçler ile dil ve konuşma gelişimi bozukluğu

 Sonuç olarak, otizm yaşamın ilk 3 yılında ortaya
çıkan ve kişinin sosyal, entelektüel ve dil becerisi
açısından toplumla ilişkisini hemen hemen tamamen
yok eden bir bozukluktur. Otizmin genetik
predipozisyonu olduğu yaygın olarak kabul görmektedir.
Nörobiyolojik olarak, beynin emosyon,
hafıza ve dil gelişiminden sorumlu tutulan ya da bu
bölgelerle yakın bağlantıları olan limbik sistem
(amigdala, hipokampus, sol temporal lob ve beyincik)
ile ilgili somut veriler de mevcuttur (35). Genetik
alanında yeni teknolojilerin geliştirilmesi ile
kapsamlı araştırmalar yapılabilmekte ve her geçen
gün otizm ile ilişkili olabilecek yeni aday genlerin
keşfedilmesi söz konusu olmaktadır.